Rosnąca oporność Salmonelli na cyprofloksacynę – nowe wyzwania w leczeniu

Czy rosnąca oporność na cyprofloksacynę budzi nowe wyzwania?

Wzrost oporności na cyprofloksacynę u Salmonella z hodowli zwierząt budzi coraz większy niepokój wśród specjalistów zdrowia publicznego. Najnowsze badanie przeprowadzone w Korei Południowej, analizujące dane z lat 2010-2023, ujawnia niepokojący trend rosnącej oporności na ten kluczowy antybiotyk w izolatach pochodzących od zwierząt hodowlanych. Wyniki wskazują, że 3,1% wszystkich szczepów Salmonella wykazuje oporność na cyprofloksacynę, co może mieć poważne implikacje dla leczenia zakażeń u ludzi.

Badanie objęło analizę 6561 szczepów Salmonella wyizolowanych z kału i tusz zwierząt hodowlanych (bydła, świń, kurcząt i kaczek). Zaobserwowano zróżnicowanie poziomów oporności w zależności od gatunku zwierzęcia – najwyższy odsetek opornych szczepów wykryto u drobiu, szczególnie u kur i kaczek. “Nasze badanie wykazało, że oporność na cyprofloksacynę u szczepów Salmonella różni się znacząco w zależności od serotypu, źródła pochodzenia oraz roku izolacji” – piszą autorzy badania.

Szczególnie niepokojące jest występowanie wysokich poziomów minimalnego stężenia hamującego (MIC ≥4 µg/mL) u niektórych serotypów. Najwyższe poziomy oporności odnotowano u S. Kentucky (11,2% wszystkich opornych izolatów), S. Albany (9,2%) oraz S. Indiana (5,3%). Czy te konkretne serotypy stanowią większe zagrożenie dla zdrowia publicznego niż inne? Badanie sugeruje, że tak – zwłaszcza biorąc pod uwagę ich zdolność do nabywania dodatkowych mechanizmów oporności.

Jakie mechanizmy kryją się za opornością u Salmonella?

Analiza molekularna wykazała, że głównym mechanizmem oporności są mutacje w regionach determinujących oporność na chinolony (QRDR). Wszystkie oporne izolaty posiadały mutacje w genach gyrA i parC. Najczęściej obserwowane mutacje w gyrA to S83F (89,1%), D87N (40%) i D87G (20%), natomiast w parC dominowały mutacje T57S (89,1%) i S80I (43,6%).

Co więcej, badacze odkryli, że wszystkie izolaty o MIC ≥4 µg/mL posiadały geny qnr, należące do plazmidowych genów oporności na chinolony (PMQR). Wykryto trzy takie geny: qnrB1, qnrS i aac(6′)-Ib-cr, przy czym qnrS był najczęściej spotykany (32,7% izolatów).

Szczególnie alarmujące jest wykrycie trzech izolatów S. Kentucky wykazujących jednoczesną oporność na cyprofloksacynę i cefalosporyny trzeciej generacji. Izolaty te posiadały gen bla_CTX-M-65, co znacząco ogranicza opcje terapeutyczne w przypadku zakażeń. “Jednoczesna oporność na fluorochinolony i cefalosporyny trzeciej generacji stanowi poważne wyzwanie kliniczne, gdyż ogranicza wybór skutecznych antybiotyków w leczeniu ciężkich zakażeń” – podkreślają badacze.

Typowanie sekwencyjne (MLST) wykazało, że oporne szczepy należą do specyficznych typów sekwencyjnych: S. Kentucky ST198, S. Indiana ST17 i S. Albany ST292. Analiza PFGE ujawniła 26 unikalnych pulsotypów, co wskazuje na różnorodność genetyczną opornych szczepów, choć niektóre klony (np. KX1KA1 u S. Kentucky) były rozpowszechnione w różnych gospodarstwach.

Jak wyniki badań przekładają się na praktykę kliniczną?

Jakie są implikacje kliniczne tych odkryć? Wzrost oporności na cyprofloksacynę u Salmonella może prowadzić do niepowodzeń terapeutycznych, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zakażeniami inwazyjnymi. Fluorochinolony, w tym cyprofloksacyna, są często lekami pierwszego wyboru w leczeniu salmonellozy inwazyjnej, zwłaszcza u pacjentów z upośledzoną odpornością.

Warto zauważyć, że oporne szczepy Salmonella wykazywały również oporność na inne powszechnie stosowane antybiotyki, takie jak ampicylina, sulfizoksazol i tetracyklina. Taka wielolekooporność dodatkowo komplikuje leczenie zakażeń.

Badacze podkreślają potrzebę regularnego monitorowania oporności na antybiotyki u Salmonella pochodzącej od zwierząt hodowlanych oraz ścisłej regulacji stosowania antybiotyków w hodowli. “Nasze wyniki wskazują na konieczność wdrożenia skutecznych strategii zarządzania antybiotykami w sektorze hodowli zwierząt, aby ograniczyć rozprzestrzenianie się opornych szczepów Salmonella” – konkludują autorzy.

Czy możemy zapobiec dalszemu rozprzestrzenianiu się oporności na cyprofloksacynę u Salmonella? Odpowiedź wymaga skoordynowanych działań w ramach podejścia “Jedno Zdrowie”, uwzględniającego zdrowie ludzi, zwierząt i środowiska. Kluczowe znaczenie ma racjonalne stosowanie antybiotyków zarówno w medycynie weterynaryjnej, jak i ludzkiej, a także wdrożenie skutecznych programów nadzoru i kontroli zakażeń.

Dla lekarzy klinicystów wyniki te podkreślają znaczenie znajomości lokalnych wzorców oporności przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych w przypadku podejrzenia salmonellozy, szczególnie u pacjentów ciężko chorych lub z obniżoną odpornością. Może być konieczne rozważenie alternatywnych schematów leczenia w regionach, gdzie oporność na cyprofloksacynę jest powszechna.

Badanie to stanowi ważny wkład w zrozumienie epidemiologii i mechanizmów oporności na cyprofloksacynę u Salmonella pochodzącej od zwierząt hodowlanych i podkreśla potrzebę ciągłego monitorowania tego rosnącego zagrożenia dla zdrowia publicznego.

Czy głębsza analiza mutacji zmienia nasze postrzeganie oporności?

Głębsza analiza mechanizmów molekularnych oporności na cyprofloksacynę u Salmonella dostarcza cennych informacji na temat ewolucji tego zjawiska. Badacze zaobserwowali stopniowy wzorzec mutacji w regionach QRDR – liczba miejsc mutacji zwiększa się w izolatach o wysokim MIC. Szczepy wykazujące MIC ≥16 µg/mL posiadały mutacje w 4-5 miejscach. Co więcej, wzorce mutacji różniły się w zależności od serotypu, co sugeruje odmienne ścieżki ewolucyjne prowadzące do oporności.

W S. Albany najczęściej występowały mutacje S83F w gyrA i T57S w parC, podczas gdy w S. Kentucky dominowały mutacje S83F i D87N w gyrA oraz T57S i S80I w parC. Z kolei S. Indiana często posiadała mutacje S83F i D87G w gyrA, T57S i S80R w parC oraz dodatkowo L416F w parE.

“Zaobserwowaliśmy, że liczba i rodzaj mutacji w regionach QRDR koreluje z poziomem oporności na cyprofloksacynę, co wskazuje na stopniowe nabywanie kolejnych mutacji pod wpływem presji selekcyjnej” – zauważają autorzy badania.

Warto podkreślić, że obecność genów PMQR, choć sama w sobie nie powoduje wysokiego poziomu oporności, może ułatwiać selekcję szczepów z mutacjami chromosomalnymi. Geny te mogą być przenoszone horyzontalnie między bakteriami, co przyspiesza rozprzestrzenianie się oporności. W badaniu wykryto gen qnrS głównie u S. Albany (8 izolatów), aac(6′)-Ib-cr u S. Indiana (6 izolatów) oraz qnrB1 u S. Albany (2 izolaty).

Jak rozprzestrzenia się oporność i jaki jest jej geograficzny zasięg?

Analiza geograficznego rozmieszczenia opornych szczepów wykazała, że są one rozpowszechnione w całym kraju, pochodząc z 39 gospodarstw zlokalizowanych we wszystkich prowincjach z wyjątkiem jednej. Szczególnie niepokojące jest wykrycie identycznych typów PFGE w różnych gospodarstwach, co sugeruje rozprzestrzenianie się opornych klonów. Na przykład, wzór PFGE KX1KA1 w S. Kentucky był obserwowany w gospodarstwach AK, A, D, E i K, podczas gdy wzór AX1AA1 w S. Albany był często wykrywany w gospodarstwach I i B.

Jakie są czynniki ryzyka sprzyjające selekcji i rozprzestrzenianiu się opornych szczepów? Autorzy sugerują, że główną przyczyną może być zwiększone stosowanie fluorochinolonów w hodowli drobiu. W Korei Południowej około 70% z 35-40 ton enrofloksacyny stosowanej rocznie w hodowli zwierząt przypada na drób. Czy to wyjaśnia, dlaczego oporność jest najczęściej obserwowana u izolatów pochodzących od kur i kaczek? Badacze twierdzą, że istnieje taki związek.

Szczególnie interesujące są wyniki dotyczące współwystępowania oporności na cyprofloksacynę i cefalosporyny trzeciej generacji. Trzy izolaty S. Kentucky posiadające gen bla_CTX-M-65 pochodziły od dwóch kurcząt i jednej kaczki. Gen ten koduje β-laktamazę o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), która hydroliżuje cefalosporyny trzeciej generacji.

“Współwystępowanie oporności na fluorochinolony i cefalosporyny trzeciej generacji jest szczególnie niepokojące, ponieważ oba te antybiotyki są kluczowe w leczeniu ciężkich zakażeń Salmonellą” – podkreślają badacze.

Jak porównują się dane międzynarodowe i jakie są drogi transmisji?

Porównanie z danymi z innych krajów pokazuje, że problem oporności na cyprofloksacynę u Salmonella ma charakter globalny. W Chinach odsetek opornych szczepów wynosi 14,8%, na Ukrainie 6,3%, a w Republice Południowej Afryki 8%. W porównaniu z tymi danymi, odsetek 3,1% w Korei Południowej wydaje się stosunkowo niski, ale trend wzrostowy jest wyraźny i niepokojący.

Jakie są możliwe drogi transmisji opornych szczepów do ludzi? Badacze wskazują na dwie główne ścieżki: bezpośredni kontakt z zakażonymi zwierzętami oraz spożycie skażonego mięsa. Szczególnie niepokojące jest występowanie tych samych serotypów i typów sekwencyjnych u zwierząt i ludzi, co sugeruje transmisję między tymi rezerwuarami.

Czy zmiany w terapii są już konieczne?

Dla klinicystów istotne jest zrozumienie, że oporność na fluorochinolony może znacząco wpłynąć na skuteczność leczenia salmonellozy. W przypadku pacjentów z ciężkimi zakażeniami, szczególnie tych z obniżoną odpornością, niepowodzenie terapii empirycznej może prowadzić do zwiększonej śmiertelności. Dlatego też znajomość lokalnych wzorców oporności i dostępność szybkich testów diagnostycznych są kluczowe dla optymalizacji leczenia.

Czy należy zmienić wytyczne dotyczące leczenia empirycznego salmonellozy w regionach o wysokiej częstości występowania oporności na cyprofloksacynę? Autorzy sugerują, że może być to konieczne, szczególnie w przypadku ciężkich zakażeń. Alternatywne opcje terapeutyczne mogą obejmować karbapenemy, aztreonam lub nowsze antybiotyki, takie jak ceftazydym-awibaktam, w zależności od profilu oporności lokalnych szczepów.

Badanie to ma również implikacje dla zdrowia publicznego. Wskazuje na potrzebę wzmocnienia programów nadzoru nad opornością na antybiotyki w hodowli zwierząt oraz wprowadzenia bardziej rygorystycznych regulacji dotyczących stosowania fluorochinolonów w weterynarii. Ponadto, podkreśla znaczenie podejścia “Jedno Zdrowie” w zwalczaniu oporności na antybiotyki, uwzględniającego współzależności między zdrowiem ludzi, zwierząt i środowiska.

“Nasze badanie podkreśla potrzebę holistycznego podejścia do problemu oporności na antybiotyki, uwzględniającego wszystkie sektory, w których stosowane są antybiotyki” – konkludują autorzy.

W kontekście praktyki klinicznej, wyniki te przypominają o znaczeniu racjonalnego stosowania antybiotyków, opartego na aktualnych danych o lokalnych wzorcach oporności. Lekarze powinni być świadomi rosnącego problemu oporności na cyprofloksacynę u Salmonella i uwzględniać to w decyzjach terapeutycznych, szczególnie w przypadku pacjentów z czynnikami ryzyka ciężkiego przebiegu zakażenia.

Jak zmieniały się wzorce oporności w latach?

Warto również zauważyć, że badanie wykazało różnice w poziomach oporności w różnych okresach. Poziom oporności był wysoki w latach 2010-2012, ale niższy w okresie 2016-2018. Jednocześnie odsetek izolatów wykazujących MIC ≤0,12 µg/mL zmniejszył się z 64,4% do 37% między okresami 2010-2012 a 2022-2023. Co więcej, wzrosła liczba izolatów o wysokim MIC – chociaż przed 2013 rokiem nie zaobserwowano opornych izolatów, to w latach 2019-2021 i 2022-2023 odpowiednio 1,7% i 0,6% izolatów wykazywało MIC ≥8 µg/mL.

Szczegółowa analiza serotypów wykazała, że najbardziej rozpowszechnionymi serotypami wśród opornych szczepów były S. Gallinarium (21,8%) i S. Typhimurium (21,8%), a następnie S. Kentucky (11,2%), S. Albany (9,2%), S. Indiana (5,3%) i S. Montevideo (4,9%). Poziom MIC różnił się w zależności od serotypu – większość serotypów wykazywała MIC na poziomie 1-2 µg/mL, szczególnie 100% izolatów S. Gallinarium i 91,1% izolatów S. Typhimurium. Co istotne, sześć serotypów miało wysokie MIC (8 µg/mL), a bardzo wysokie MIC (≥16 µg/mL) zaobserwowano u S. Kentucky, S. Indiana i S. Albany.

Badanie potwierdziło również, że oporne izolaty Salmonella wykazywały oporność na inne antybiotyki, najczęściej ampicylinę, sulfizoksazol i tetracyklinę. Większość izolatów wykazywała oporność na co najmniej trzy antybiotyki. Warto podkreślić, że profile oporności różniły się w zależności od serotypu – na przykład, większość izolatów S. Indiana wykazywała oporność na ampicylinę, chloramfenikol, gentamycynę, streptomycynę, sulfizoksazol i tetracyklinę, podczas gdy S. Albany był często oporny na ampicylinę, chloramfenikol, sulfizoksazol, tetracyklinę i trimetoprim/sulfametoksazol.

Badanie to jest jednym z najbardziej kompleksowych analiz oporności na cyprofloksacynę u Salmonella pochodzącej od zwierząt hodowlanych. Jego wyniki dostarczają cennych informacji na temat rozpowszechnienia i mechanizmów oporności, które mogą pomóc w opracowaniu skutecznych strategii przeciwdziałania temu rosnącemu zagrożeniu dla zdrowia publicznego.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone w Korei Południowej w latach 2010-2023 wykazało, że 3,1% szczepów Salmonella wyizolowanych od zwierząt hodowlanych jest opornych na cyprofloksacynę. Najwyższy odsetek opornych szczepów wykryto u drobiu, szczególnie wśród serotypów S. Kentucky, S. Albany oraz S. Indiana. Głównym mechanizmem oporności są mutacje w regionach QRDR, w genach gyrA i parC. Wszystkie izolaty o wysokim MIC posiadały również geny qnr. Szczególnie niepokojące jest wykrycie szczepów wykazujących jednoczesną oporność na cyprofloksacynę i cefalosporyny trzeciej generacji. Badanie wskazuje na konieczność monitorowania oporności na antybiotyki oraz wdrożenia skutecznych strategii zarządzania ich stosowaniem w hodowli zwierząt. Dla lekarzy klinicystów wyniki podkreślają znaczenie znajomości lokalnych wzorców oporności przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych w przypadku salmonellozy, szczególnie u pacjentów z obniżoną odpornością.

Bibliografia

Ali Md. Sekendar, Kang Hee-Seung, Moon Bo-Youn, Heo Ye-Eun, Kim Min Young, Choi Ji-Hyun, Hwang Yu-Jeong, Kim Ji-In, Lee Yeon-Hee, Kim Jae-Myung and Lim Suk-Kyung. Prevalence and characterization of ciprofloxacin-resistant Salmonella enterica spp. isolated from food animals during 2010–2023 in South Korea. The Veterinary Quarterly 45(1), 738784-11. DOI: https://doi.org/10.1080/01652176.2025.2473733.