Jakość antybiotyków na rynku – wyniki badań klinicznych

Czy rynek leków napotyka na wyzwania jakościowe?

Dostępność wysokiej jakości leków jest niezbędnym elementem skutecznej opieki zdrowotnej. Niestety, ograniczenia ekonomiczne, niewystarczające ramy regulacyjne oraz niedostateczny nadzór nad produkcją, dystrybucją i importem sprzyjają rozwojowi nielegalnego rynku farmaceutyków. Leki substandardowe i podrabiane stanowią dwa główne wyzwania na skalę globalną, szczególnie w krajach o niskich i niższych średnich dochodach. Według szacunków FDA, podrabiane leki stanowią około 10% światowego rynku farmaceutycznego, a w niektórych regionach Afryki i Azji odsetek ten może przekraczać nawet 50%.

W odpowiedzi na te problemy, naukowcy przeprowadzili badanie, którego celem była ocena skuteczności różnych marek ciprofloksacyny (40 różnych producentów tabletek 500 mg) i gentamycyny (15 różnych producentów ampułek 80 mg) dostępnych na rynku w Kabulu w Afganistanie, oraz zbadanie zależności między ich ceną a skutecznością. Badacze wykorzystali szczep Staphylococcus aureus (ATCC 29213) do oceny porównawczej aktywności przeciwbakteryjnej in vitro każdej marki, mierząc minimalne stężenie hamujące (MIC) oraz minimalne stężenie bakteriobójcze (MBC) zgodnie z protokołami ustalonymi przez Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI).

Metodologia badania obejmowała losowy wybór dziesięciu próbek każdej marki ciprofloksacyny i gentamycyny. Dla zapewnienia wiarygodności wyników, każdej marce przypisano kod numeryczny. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem szczepu S. aureus (ATCC 29213), hodowanego na płytkach agarowych z krwią tryptozową (Oxoid) i inkubowanego w temperaturze 37°C przez 18-24 godziny. Następnie przygotowano zawiesinę bakteryjną o mętności odpowiadającej standardowi 1 McFarlanda, którą inokulowano do probówek zawierających bulion Muller Hinton z różnymi stężeniami badanych antybiotyków. Stężenia ciprofloksacyny wahały się od 0,125 do 64 µg/ml, a gentamycyny od 0,07 do 40 µg/ml. Dla każdej marki wykonano 10 powtórzeń próbek, a każda próbka została poddana 10 powtórzeniom technicznym, co dało łącznie 400 testów MIC i 400 testów MBC dla ciprofloksacyny oraz 150 testów MIC i 150 testów MBC dla gentamycyny.

Badane marki ciprofloksacyny pochodziły z różnych krajów, głównie z Pakistanu (21 firm), Indii (8 firm), Iranu (3 firmy), Bangladeszu (3 firmy), ZEA (2 firmy), Turcji, Korei i Malezji (po 1 firmie). Cena ciprofloksacyny wahała się od 25 Afgani (około 0,40 USD) do 275 Afgani (około 4,43 USD), ze średnią ceną 99,60 Afgani. W przypadku gentamycyny, większość marek pochodziła z Pakistanu (5 firm), a pozostałe z Turcji, Chin, Indii, Iranu (po 2 firmy) oraz Niemiec i Uzbekistanu (po 1 firmie). Ceny gentamycyny wahały się od 3 Afgani (około 0,039 USD) do 15 Afgani (około 0,20 USD), ze średnią ceną 8,37 Afgani.

Jakie są wyniki badań skuteczności antybiotyków?

Wszystkie próbki ciprofloksacyny i gentamycyny spełniały międzynarodowe standardy pakowania, z wyjątkiem jednej marki gentamycyny z Chin, która miała słabe opakowanie bez wyraźnej nazwy producenta czy daty produkcji. Każde opakowanie tabletek ciprofloksacyny i ampułek gentamycyny było oznaczone nazwą producenta, numerem partii, datą produkcji, datą ważności i innymi szczegółami produkcyjnymi.

Wyniki badania wykazały statystycznie istotne różnice w skuteczności różnych marek ciprofloksacyny. Średnie MIC dla wszystkich próbek ciprofloksacyny wynosiło 2,97 µg/ml (95% CI: 2,8241-3,1159, zakres: 2-8 µg/ml), a średnie MBC wynosiło 11,90 µg/ml (95% CI: 11,32-12,48, zakres: 8-32 µg/ml). Różnice te były statystycznie istotne (p < 0,001). Co ważne, stwierdzono znaczącą korelację między ceną a skutecznością ciprofloksacyny - wzrost ceny o jeden Afgani był związany ze spadkiem MIC o około 0,245 µg/ml oraz spadkiem MBC o około 0,257 µg/ml (p = 0,01). Oznacza to, że droższe marki ciprofloksacyny wykazywały lepszą skuteczność przeciwbakteryjną.

Aby uzyskać bardziej precyzyjne wyniki, każdą markę ciprofloksacyny uszeregowano na podstawie wartości MIC i MBC, od najniższej do najwyższej (1-40), a następnie porównano z ceną. Wyniki potwierdziły istotną zależność między ceną a skutecznością. Wzrost ceny o jeden Afgani skutkował spadkiem MIC o około 0,007 µg/ml oraz spadkiem MBC o około 0,028 µg/ml (p < 0,01).

Ponadto, analiza porównawcza między zarejestrowanymi a niezarejestrowanymi markami ciprofloksacyny wykazała, że zarejestrowane marki miały niższe wartości MIC (2,8529 µg/ml vs 3,633 µg/ml) i MBC (11,39 µg/ml vs 14,80 µg/ml) w porównaniu z niezarejestrowanymi markami (p < 0,05), co wskazuje na ich wyższą skuteczność. Średnia cena zarejestrowanych marek ciprofloksacyny (102,21 Afgani) była wyższa niż niezarejestrowanych (84,83 Afgani), choć różnica ta nie była statystycznie istotna (p = 0,970).

W przypadku gentamycyny nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w skuteczności między różnymi markami. Średnie MIC i MBC dla wszystkich marek gentamycyny wynosiły odpowiednio 0,33 µg/ml (95% CI: 0,32-0,34 µg/ml) i 1,25 µg/ml (95% CI: 1,25-1,25 µg/ml). Średnie MIC wśród marek wahało się od 0,31 µg/ml do 0,63 µg/ml, a średnie MBC wśród marek wynosiło 1,25 µg/ml, bez statystycznie istotnych różnic. Nie stwierdzono również istotnej korelacji między ceną a skutecznością gentamycyny (r = -0,176, p > 0,05), ani różnic w skuteczności między zarejestrowanymi a niezarejestrowanymi markami.

Jak interpretować wyniki badań klinicznych?

Wyniki te sugerują, że w przypadku ciprofloksacyny wyższe ceny mogą być związane z lepszą skutecznością terapeutyczną, co może wynikać z czynników takich jak lepsza formulacja, składniki wyższej jakości lub bardziej rygorystyczne procedury produkcyjne. Z kolei brak takiej zależności w przypadku gentamycyny może być związany z jej większą stabilnością lub specyfiką procesu produkcyjnego.

Obecność niezarejestrowanych leków na rynku afgańskim budzi niepokój, zwłaszcza że wykazują one niższą skuteczność niż marki zarejestrowane. Niezarejestrowane leki mogą zawierać zanieczyszczenia lub być produkowane metodami wpływającymi na ich ogólną skuteczność lub zmieniającymi stężenie składnika aktywnego. Ponadto, stosowanie niezarejestrowanych antybiotyków może mieć negatywny wpływ na zdrowie publiczne, ponieważ nieodpowiednie leczenie może sprzyjać rozwojowi oporności na antybiotyki.

W badaniu przyjęto poziom istotności p < 0,05, który jest powszechnie akceptowanym progiem w badaniach klinicznych i medycynie. Poziom ten zapewnia równowagę między redukcją możliwości błędów typu I a umożliwieniem wykrycia statystycznie istotnych efektów. Badacze zastosowali również randomizację w celu kontrolowania znanych zmiennych zakłócających oraz przeprowadzili analizy wrażliwości, aby ocenić wiarygodność wyników.

Badanie ma pewne ograniczenia, w tym brak możliwości określenia ilości składników aktywnych w badanych antybiotykach ze względu na ograniczenia zasobów. Drugim ograniczeniem jest brak walidacji in vivo, co jest istotnym czynnikiem w ocenie rzeczywistego potencjału terapeutycznego badanych antybiotyków. Trzecim ograniczeniem jest potencjalny wpływ zmienności między partiami, mimo że ciprofloksacyna została pobrana z jednej partii. Zmienność między partiami może wpływać na skuteczność leku, nawet przy staraniach utrzymania stałego i optymalnego środowiska przechowywania. Ponadto, substancje pomocnicze w formulacjach mogą wpływać na skuteczność ciprofloksacyny, jednak możliwość oceny tego wpływu była ograniczona przez niewystarczające informacje o konkretnych substancjach pomocniczych stosowanych w każdej formulacji.

Wyniki badania podkreślają krytyczną potrzebę rygorystycznej kontroli jakości i nadzoru regulacyjnego, szczególnie w przypadku niezarejestrowanych antybiotyków, ze względu na znaczne różnice zaobserwowane w skuteczności ciprofloksacyny (p < 0,01), mimo że nie stwierdzono takich różnic w przypadku gentamycyny. Decydenci powinni wdrożyć przepisy zapewniające, że wszystkie marki antybiotyków spełniają standardy jakości, a farmaceuci i pracownicy służby zdrowia powinni priorytetowo traktować stosowanie zarejestrowanych, skutecznych leków w celu ochrony zdrowia publicznego. W świetle tych ustaleń konieczne są dodatkowe badania chemiczne i kliniczne dotyczące różnych marek zarówno ciprofloksacyny, jak i gentamycyny, aby zapewnić pacjentom dostęp do skutecznych i bezpiecznych leków.

Podsumowanie

Przeprowadzone w Afganistanie badanie porównawcze skuteczności różnych marek antybiotyków objęło 40 producentów ciprofloksacyny i 15 producentów gentamycyny. W przypadku ciprofloksacyny wykazano istotną korelację między ceną a skutecznością – droższe preparaty charakteryzowały się lepszym działaniem przeciwbakteryjnym. Zarejestrowane marki ciprofloksacyny wykazywały wyższą skuteczność niż niezarejestrowane, co potwierdza znaczenie właściwego nadzoru regulacyjnego. Dla gentamycyny nie stwierdzono znaczących różnic w skuteczności między markami ani zależności między ceną a działaniem. Badanie ujawniło potrzebę wzmocnienia kontroli jakości leków, szczególnie w przypadku preparatów niezarejestrowanych, oraz konieczność priorytetowego traktowania stosowania leków zarejestrowanych w celu ochrony zdrowia publicznego.