Ciprofloxacyna a zdrowie układu rozrodczego – co musisz wiedzieć

Wpływ Ciprofloxacyny na zdrowie układu rozrodczego?

Ciprofloxacyna (CPFX), syntetyczny antybiotyk z grupy fluorochinolonów, jest szeroko stosowanym lekiem przeciwbakteryjnym skutecznym w zwalczaniu wielu patogenów, szczególnie bakterii Gram-ujemnych. Działa poprzez hamowanie bakteryjnego enzymu gyrazy DNA i jest zatwierdzony do powszechnego użytku w większości krajów. Mimo swojej skuteczności, badania wskazują na potencjalne negatywne skutki dla męskiego układu rozrodczego, co budzi obawy dotyczące jego toksyczności. Ostatnie metaanalizy donoszą o spadku jakości nasienia, co może być związane z czynnikami środowiskowymi, w tym ekspozycją na chemikalia i stosowaniem leków.

Chociaż CPFX jest skutecznym środkiem przeciwbakteryjnym, badania wykazały, że nawet krótkotrwałe stosowanie może mieć szkodliwy wpływ na męski układ rozrodczy, a tym samym na płodność. Wśród potencjalnych działań niepożądanych wymienia się zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), zawroty głowy, a czasem drgawki. Ciprofloxacyna jest szczególnie związana z dodatkowymi efektami ubocznymi dotyczącymi męskiego układu płciowego. Badania wskazują, że chinolony mogą ingerować w normalny ludzki DNA i stymulować oksydacyjne uszkodzenia DNA.

Jak CPFX zaburza spermatogenezę i tkankę jądra?

Spermatogeneza, czyli proces rozwoju i dojrzewania plemników u ssaków, składa się z dwóch głównych faz: spermatogenezy właściwej, podczas której spermatogonia przechodzą kolejne podziały mitotyczne tworząc spermatocyty, które następnie dzielą się mejotycznie tworząc okrągłe spermatydy, oraz spermiogenezy, podczas której okrągłe spermatydy przechodzą zmiany morfologiczne, dojrzewając do wydłużonych spermatyd i plemników zdolnych do zapłodnienia. Komórki Leydiga i Sertoliego są niezbędne dla spermatogenezy i metabolizmu komórkowego, odgrywając kluczową rolę w wewnątrzjądrowej aktywności endokrynnej. Najgorsza sytuacja występuje, gdy CPFX wpływa na komórki macierzyste tkanki jądra i ich fizjologiczne połączenie z nabłonkiem zarodkowym. Zmiany w biochemii cytoplazmatycznej nabłonka zarodkowego i stany zapalne wpływające na procesy spermatogenezy i spermiogenezy pozostają słabo poznane.

Apoptotyczne działanie CPFX na komórki plemników i tkankę jądra jest związane ze szlakiem mitochondrialnym. CPFX indukuje apoptozę i hamuje wzrost komórek w niektórych komórkach eukariotycznych, przy czym efekty te wykazują zależność od dawki. Dodatkowo, CPFX znacząco zwiększa aktywność kwaśnej fosfatazy w surowicy. Te odkrycia, wraz ze zmianami histopatologicznymi, rzucają światło na potencjalne mechanizmy leżące u podstaw dysfunkcji jąder spowodowanej przez CPFX.

Złożony proces spermatogenezy zależy od czynników wzrostu i hormonów, które funkcjonują poprzez szlaki endokrynne i parakrynne. Głównymi komórkami somatycznymi znajdującymi się w kanalikach nasiennych są komórki Sertoliego, które są podstawowymi regulatorami spermatogenezy. Ponieważ każda komórka Sertoliego wspiera określoną liczbę komórek zarodkowych, ostateczna liczba komórek Sertoliego determinuje zdolność produkcji plemników. Podobnie, hormony płciowe mogą kontrolować wzrost komórek Sertoliego i są ważnymi regulatorami spermatogenezy.

Podawanie CPFX zmniejsza masę jąder w zależności od dawki i czasu ekspozycji. Ponadto, CPFX zmniejsza liczbę plemników i ruchliwość ruchomych plemników u samców świnek morskich, również w zależności od podanej dawki i czasu trwania eksperymentu. Wpływ CPFX na kształt i rozmiar plemników również zależy od dawki. Co istotne, CPFX powoduje znaczące zależne od dawki i czasu zmniejszenie poziomu testosteronu.

Długotrwałe stosowanie CPFX zmienia niektóre cechy błon plemników, ograniczając ich ruch, szczególnie szybki ruch postępowy. Ponadto, wykryto leukocytozę i/lub limfocytopenię, wraz z ogniskową martwiczą degeneracją, zapaleniem i różnym stopniem zmniejszenia lub uszkodzenia komórek zarodkowych w jądrach u pacjentów z COVID-19, co sugeruje, że mogą oni rozwinąć zapalenie jąder.

Czy witamina C przeciwdziała toksycznemu działaniu CPFX?

Witamina C (kwas askorbinowy) jest rozpuszczalnym w wodzie antyoksydantem, który chroni organizm przed głównymi zagrożeniami wywołanymi przez reakcje łańcuchowe cząsteczek. Spośród nieenzymatycznych antyoksydantów obecnych w organizmie, jest to kluczowy związek niezbędny do odwrócenia rozkładu oksydacyjnego, stosunkowo tani i łatwo dostępny.

Zwiększone uwalnianie reaktywnych form tlenu (ROS) jest regularnym zjawiskiem, ponieważ są one produktami ubocznymi metabolizmu komórkowego, ale utrzymujące się wysokie poziomy ROS mogą prowadzić do zwiększonego poziomu stresu oksydacyjnego. Prowadzi to do generowania rodników hydroksylowych i innych toksycznych czynników, które powodują peroksydację lipidów, modyfikacje białek i DNA, prowadząc do śmierci komórek. Wolne rodniki, znane również jako ROS, są nieustannie generowane w ludzkim organizmie i mogą powodować stres oksydacyjny, gdy obrona organizmu przed wolnymi rodnikami zostaje przezwyciężona.

Literatura wskazuje, że gdy witaminy C i E są podawane niezależnie jako antyoksydanty, zapewniają pewną ochronę wątrobie, nerkom i jądrom przed toksycznością wywołaną przez leki. Niestety, nie zapewniają całkowitej ochrony przed takimi stresami, w szczególności przed uszkodzeniem tkanki wątroby. Według wyników niedawnych badań eksperymentalnych na zwierzętach, witamina C zwiększa aktywność enzymów antyoksydacyjnych i znacząco obniża stan antyoksydacyjny jąder oraz poziom dialdehydu malonowego (MDA), markera stresu oksydacyjnego, w porównaniu do grupy testowej. “Suplementacja witaminą C jako antyoksydantem w sposób zależny od dawki może poprawić jakość nasienia u mężczyzn” – wskazują badacze. Ze względu na stosunkowo niski koszt w porównaniu do innych antyoksydantów i niską toksyczność, doustne podawanie tego związku zmniejsza negatywne skutki wywołane przez kilka ksenobiotyków. Witamina C odgrywa również rolę w ochronie organizmów przed toksycznymi skutkami ksenobiotyków i oferuje pewną ochronę przed urazami spowodowanymi szokiem cieplnym. Dzięki zachowaniu architektury tkanki, opóźnieniu utleniania białek i zwiększeniu stabilności tkanki, suplementacja kwasem askorbinowym pomaga w łagodzeniu szkodliwych skutków stresu cieplnego na różne tkanki.

Jak badania obrazują interakcję CPFX i witaminy C?

W przeprowadzonym badaniu wykorzystano 40 samców szczurów Dawley, które podzielono na cztery grupy: kontrolną (otrzymującą 0,5% karboksymetylocelulozy), grupę CPFX (12,5 mg/kg), grupę witaminy C (100 mg/kg) oraz grupę otrzymującą zarówno CPFX, jak i witaminę C. Leczenie trwało 60 dni, po czym pobrano tkanki jąder i najądrzy do badań mikroskopowych, analizy hormonalnej i oceny stresu oksydacyjnego.

Badania przy użyciu mikroskopu świetlnego wykazały, że jądra szczurów z grup kontrolnej i leczonej witaminą C posiadały prawidłowe, owalne do okrągłych kanaliki nasienne z regularnym konturem, z plemnikami wypełniającymi światło kanalików. Komórki spermatogenne spoczywały na nienaruszonym błonie podstawowej, a komórki Leydiga były wyraźnie widoczne. W grupie leczonej CPFX kanaliki nasienne wykazywały nieregularne kontury ze strefą separacji między nimi a osłonką białawą. Zauważalne były przekrwione i rozszerzone naczynia krwionośne pod osłonką białawą. Widoczna była degeneracja nabłonka spermatogennego, z komórkami apoptotycznymi spoczywającymi na odłączonej błonie podstawowej. Skrawki jąder wykazywały również kanaliki nasienne wyścielone łańcuchami komórek spermatogennych, z nielicznymi fragmentowanymi plemnikami pojawiającymi się w rozszerzonych światłach. Kanaliki były otoczone pogrubioną błoną podstawową z przerwanymi strefami. Przestrzenie śródmiąższowe między kanalikami wykazywały obrzęk i nacieki komórkowe wokół naczyń krwionośnych.

Jądro szczura leczonego CPFX i witaminą C wykazywało normalne, owalne do okrągłych kanaliki nasienne z regularnym konturem. Plemniki wypełniały światła kanalików. Komórki spermatogenne spoczywały na nienaruszonym błonie podstawowej, chociaż niektóre wydawały się nieco odłączone od niej. Widoczny był również wysięk śródmiąższowy.

Badania przy użyciu mikroskopu elektronowego wykazały, że w grupie kontrolnej błona podstawowa kanalików nasiennych, wraz z komórką mioidalną charakteryzującą się płaskim jądrem, była prawidłowa. Pod tą warstwą obserwowano jądro komórki Sertoliego o trójkątnym kształcie, wraz z okrągłymi mitochondriami i lizosomami. Widoczne było również okrągłe jądro pierwotnego spermatocytu. Pierwotne spermatocyty wykazywały okrągłe mitochondria, lizosomy i okrągłe jądra. Dwie podłużnie oglądane komórki plemników wewnątrz światła kanalika nasiennego wykazywały wydłużone jądra, nakładającą się błonę akrosomalną i część środkową zawierającą helisę mitochondrialną.

W grupie leczonej CPFX mikrografia elektronowa ujawniła błonę podstawową kanalików nasiennych ze skurczoną komórką mioidalną o płaskim, wydłużonym jądrze. Pod nią obserwowano komórkę Sertoliego z trójkątnym jądrem, wraz z okrągłymi mitochondriami i lizosomami. Pierwotny spermatocyt wykazywał okrągłe jądro z rozpadającą się, pokruszoną chromatyną (pyknozy) i brak błony jądrowej. Zauważono również skurczone jądra komórek spermatogennych z wgniecioną błoną jądrową, degeneracją cytoplazmatyczną i zaburzonym szorstkim retikulum endoplazmatycznym.

“Elektronowa mikroskopia jąder grupy leczonej witaminą C przypominała ściśle grupę kontrolną” – piszą autorzy badania. W jądrze szczura leczonego CPFX i witaminą C obserwowano dobrze ustrukturyzowaną błonę podstawową kanalików nasiennych, podścieloną komórkami mioepitelialnymi odkładającymi włókna kolagenowe. Widoczne były spermatogonia z owalnymi jądrami i licznymi okrągłymi mitochondriami. Obecne były również komórki Sertoliego, charakteryzujące się owalnym jądrem z wgniecioną błoną jądrową i wyraźnym jąderkiem.

Badania morfometryczne wykazały znaczną redukcję wysokości kanalików nasiennych w grupie leczonej CPFX (grupa II) w porównaniu do grupy kontrolnej, grupy leczonej witaminą C oraz grupy leczonej witaminą C i CPFX. Poziom hormonu luteinizującego (LH) był podwyższony zarówno w grupie CPFX, jak i CPFX z witaminą C, z powodu mechanizmu ujemnego sprzężenia zwrotnego osi podwzgórze-przysadka. Zmniejszone poziomy testosteronu stymulują przysadkę mózgową do uwalniania większej ilości LH. Istotne wyniki zaobserwowano między grupą leczoną CPFX a grupą leczoną witaminą C.

Podawanie CPFX prowadziło do znacznego wzrostu poziomu MDA w jądrach, wskazując na nasiloną peroksydację lipidów. Jednocześnie znacznie obniżało poziom antyoksydantów, co potwierdzały wyraźny spadek zawartości glutationu (GSH) w jądrach i aktywności enzymatycznej katalazy (CAT). Z drugiej strony, jednoczesne podawanie CPFX z witaminą C znacznie obniżyło zawartość MDA w jądrach i wyraźnie wzmocniło status antyoksydacyjny, co wykazano przez znaczny wzrost zawartości GSH i aktywności enzymatycznej CAT w porównaniu do grupy leczonej CPFX.

Jak wyjaśniają autorzy: “Medyczne, psychologiczne i finansowe implikacje niepłodności mogą nasilać stres i cierpienie u osób dotkniętych tym problemem. Badania nad znaczeniem składników odżywczych i pierwiastków śladowych dla zdrowia reprodukcyjnego mężczyzn, szczególnie funkcji plemników, płodności i powiązanych mechanizmów, mają stanowić solidną teoretyczną podstawę do opracowania ukierunkowanych interwencji klinicznych w niepłodności.”

Ponieważ stres oksydacyjny upośledza funkcję plemników i ogólne zdrowie reprodukcyjne, jest głównym czynnikiem przyczyniającym się do niepłodności męskiej. To badanie analizowało potencjalną terapeutyczną rolę witaminy C w leczeniu niepłodności męskiej. Dowody sugerują, że każdy antyoksydant sam w sobie może poprawić zdrowie plemników i wyniki reprodukcyjne.

CPFX, antybiotyk o szerokim spektrum działania, często przepisywany w zakażeniach układu moczowo-płciowego, może mieć negatywny wpływ na męskie narządy rozrodcze, przechodząc przez płyn nasienny. Jego mechanizm działania polega na hamowaniu gyrazy DNA i topoizomerazy, co utrudnia replikację bakteryjnego DNA.

W obecnym badaniu na modelu szczura, przeprowadzonym w okresie 60 dni po podaniu CPFX, zaobserwowano odwracalne uszkodzenie jąder wywołane doustnym leczeniem CPFX. Przykładami tego uszkodzenia są przekrwienie naczyń krwionośnych i krwawienie w pobliżu kanalików nasiennych, wraz z obrzękiem okołokanalikowym. Znaczna martwica komórek spermatogonii wyścielających kanaliki nasienne inicjowała szlaki apoptotyczne i powodowała zmniejszenie liczby plemników, zakłócając organizację komórkową.

W ultrastrukturze tych samych szczurów leczonych CPFX ujawniono skurczoną błonę podstawową kanalików nasiennych z komórkami mioidalnymi wykazującymi płaskie, wydłużone jądra. Jądra pierwotnych spermatocytów były okrągłe, wykazujące rozpadającą się chromatynę, degenerację cytoplazmatyczną i charakterystyczne figury apoptotyczne wskazujące na apoptozę. Obecne było również zaburzone szorstkie retikulum endoplazmatyczne.

Apoptoza, wysoce regulowany proces śmierci komórkowej niezbędny do utrzymania równowagi między proliferacją a różnicowaniem komórek, była obserwowana w postaci zwiększonej gęstości elektronowej w gonocytach, określanych jako ciemne komórki. Komórki te wykazywały pęcherzyki błony plazmatycznej, obrzęk mitochondriów i rozszerzenie retikulum endoplazmatycznego, sugerując podobny do apoptozy i związany z hipoksją typ degeneracji komórek.

Autorzy badania podkreślają: “Wszystkie te zmiany kulminowały w zmniejszeniu płodności męskiej, co potwierdzono znacznym zmniejszeniem wysokości i średnicy nabłonka kanalików nasiennych obserwowanych w jądrach szczurów leczonych CPFX.”

Podsumowując, wyniki tego badania sugerują, że CPFX ma toksyczny wpływ na fizjologiczną funkcję jąder, co dobrze koreluje ze zmianami histopatologicznymi. Jednak antyoksydant – witamina C – może poprawić funkcję jąder poprzez łagodzenie stresu oksydacyjnego wywołanego przez CPFX. Jako potężny rozpuszczalny w wodzie antyoksydant, witamina C prawdopodobnie łagodzi stres oksydacyjny wywołany przez lek poprzez wymiatanie generowanych wolnych rodników.

Badania wykazały również, że suplementacja witaminą C przywracała spermatogenezę poprzez poprawę żywotności plemników, morfologii i integralności chromatyny. Poziomy testosteronu i histopatologia jąder były znacznie poprawione w grupach, którym podawano witaminę C. Dodatkowo, leczenie witaminą C znacznie zmniejszało poziomy MDA, zwiększało poziomy całkowitej zdolności antyoksydacyjnej (TAC) i łagodziło uszkodzenia oksydacyjne.

W tym badaniu ekspozycja na CPFX znacznie zwiększała zawartość MDA, produktu peroksydacji lipidów, jednocześnie wyraźnie zubożając system obrony antyoksydacyjnej, co potwierdzały zmniejszone poziomy GSH i aktywność CAT. Z drugiej strony, poziomy CAT i GSH znacznie wzrosły u szczurów leczonych witaminą C i CPFX w porównaniu do szczurów leczonych tylko CPFX, podczas gdy poziomy MDA zmniejszyły się w sposób statystycznie istotny.

Wyniki tego badania podkreślają rolę stresu oksydacyjnego w uszkodzeniu jąder wywołanym przez CPFX i sugerują, że terapia antyoksydacyjna może być potencjalną strategią łagodzenia toksycznych skutków CPFX na płodność męską. Badacze potwierdzili, że enzymy antyoksydacyjne, takie jak katalaza, dysmutaza ponadtlenkowa (SOD), peroksydaza glutationowa (GSH-Px) i reduktaza glutationowa (GSSG-Red), odgrywają kluczową rolę w enzymatycznej obronie przed ROS; podkreślili również, że wewnątrzkomórkowy zredukowany GSH jest również kluczowy.

Badanie wykazało, że witamina C ma ochronny wpływ przeciwko uszkodzeniom jąder i najądrzy spowodowanym przez CPFX u dorosłych samców szczurów albinosów. Sugeruje to, że witamina C mogłaby potencjalnie być stosowana jako interwencja terapeutyczna dla różnych deficytów poznawczych. Badanie wskazuje ponadto, że toksyczność jąder wywołana przez CPFX w modelach szczurzych może być odwracalna, szczególnie w połączeniu z witaminą C, która promuje regenerację nabłonka spermatogennego.

Podsumowanie

Ciprofloxacyna (CPFX) jest powszechnie stosowanym antybiotykiem, który może negatywnie wpływać na męski układ rozrodczy. Badania wykazują, że CPFX zaburza proces spermatogenezy, powoduje zmniejszenie masy jąder oraz pogorszenie jakości i ruchliwości plemników. Lek indukuje apoptozę komórek i zwiększa stres oksydacyjny w tkance jądra. Witamina C jako silny antyoksydant może skutecznie przeciwdziałać tym szkodliwym efektom. Badania na modelach zwierzęcych potwierdziły, że suplementacja witaminą C podczas terapii CPFX znacząco zmniejsza uszkodzenia tkanki jądra, poprawia parametry nasienia oraz przywraca prawidłową spermatogenezę. Witamina C redukuje stres oksydacyjny poprzez zwiększenie aktywności enzymów antyoksydacyjnych i obniżenie poziomu markerów stresu oksydacyjnego. Wyniki badań sugerują, że toksyczność CPFX względem męskiego układu rozrodczego może być odwracalna, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu witaminy C.