Antybiotyki a miastenia – co wpływa na ryzyko zaostrzenia choroby?

Dlaczego antybiotyki mogą pogorszyć MG?

Zaostrzenie miastenii (MG) po zastosowaniu antybiotyków z grupy fluorochinolonów i makrolidów stanowi istotny problem kliniczny, choć jego rzeczywista częstość występowania pozostawała dotychczas niejasna. Nowe badanie retrospektywne przeprowadzone w Cleveland Clinic rzuca światło na faktyczne ryzyko tego powikłania oraz identyfikuje czynniki predykcyjne jego wystąpienia. Analiza objęła 365 pacjentów z MG, u których zastosowano ciprofloksacynę, lewofloksacynę lub azytromycynę w łącznej liczbie 918 epizodów leczenia, co stanowi jedną z największych dotychczas badanych kohort pacjentów w tym kontekście klinicznym.

Miastenia gravis (MG) to choroba autoimmunologiczna charakteryzująca się zaburzeniem przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego w złączu nerwowo-mięśniowym (NMJ). Zaostrzenie MG, definiowane jako pogorszenie objawów miastenicznych, może wystąpić nawet u 30% pacjentów w ciągu pierwszych 6 lat od początku choroby. Najcięższą formą zaostrzenia jest przełom miasteniczny, wymagający intubacji lub nieinwazyjnej wentylacji. Zaostrzenia mogą być wywołane przez różne czynniki, w tym infekcje, zabiegi chirurgiczne, leki, zmniejszenie dawek leków immunosupresyjnych, ciążę oraz stres.

Liczne leki mogą wpływać na funkcję złącza nerwowo-mięśniowego poprzez różne mechanizmy. Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego, inhibitory kinazy tyrozynowej, interferony i penicylamina mogą prowadzić do reakcji autoimmunologicznych w NMJ. Innym mechanizmem jest bezpośrednie zaburzenie transmisji sygnałów w złączu poprzez blokowanie propagacji potencjału czynnościowego, hamowanie uwalniania acetylocholiny lub degradację receptorów acetylocholiny na błonie postsynaptycznej. Do tej grupy należą beta-adrenolityki, blokery kanałów wapniowych, leki przeciwarytmiczne, magnez, środki zwiotczające, anestetyki, lit, kortykosteroidy oraz różne antybiotyki.

Jakie czynniki predykcyjne zaostrzenia MG zostały zidentyfikowane?

Zaostrzenie miastenii (AAMGE) zdefiniowano jako pogorszenie objawów miastenicznych w ciągu 14 dni od rozpoczęcia antybiotykoterapii. Częstość tego powikłania okazała się znacznie niższa niż mogłoby to wynikać z dotychczasowych ostrzeżeń – wystąpiło ono jedynie w 1,9% wszystkich epizodów stosowania antybiotyków. W rozbiciu na poszczególne leki, ciprofloksacyna wiązała się z zaostrzeniem w 2,4% przypadków, lewofloksacyna w 1,6%, a azytromycyna w 1,5% epizodów. Co istotne, częstość zaostrzeń nie różniła się znacząco między poszczególnymi antybiotykami, a także nie odbiegała od częstości zaostrzeń obserwowanych przy stosowaniu amoksycyliny (1,3%), która była wykorzystana jako antybiotyk kontrolny.

Badanie ujawniło trzy istotne predyktory wystąpienia AAMGE. Najsilniejszym z nich okazała się hospitalizacja lub wizyta w izbie przyjęć z powodu MG w ciągu 6 miesięcy poprzedzających zastosowanie antybiotyku (OR 13,61; 95% CI 1,78-104,20; p=0,012). Drugim czynnikiem była płeć żeńska (OR 4,68; 95% CI 1,24-17,74; p=0,023), a trzecim współistniejąca cukrzyca (OR 3,32; 95% CI 1,11-9,91; p=0,032). Natomiast status przeciwciał, wcześniejsza tymektomia czy stopień nasilenia MG według klasyfikacji MGFA nie wykazały istotnego związku z ryzykiem AAMGE.

Wśród badanych pacjentów z AAMGE, większość (76,5%) stanowiły kobiety, a 76,5% miało uogólnioną postać MG. U 85% pacjentów z uogólnioną MG dominowały objawy opuszkowe. Infekcje były wskazaniem do antybiotykoterapii u 88,2% pacjentów, a u 2 pacjentów zastosowano antybiotyki profilaktycznie przed zabiegami chirurgicznymi.

Zaostrzenia MG związane z antybiotykami nie zawsze miały łagodny przebieg – u 3 pacjentów (17,6%) rozwinął się przełom miasteniczny, a u kolejnych 3 zagrażający przełom. Aż 88,2% pacjentów z AAMGE wymagało modyfikacji leczenia podstawowego, w tym 52,9% potrzebowało zastosowania terapii ratunkowej w postaci plazmaferezy (PLEX) lub dożylnych immunoglobulin (IVIG). U 3 (17,6%) z 17 pacjentów ten sam antybiotyk został ponownie zastosowany w późniejszym czasie, bez nawrotu zaostrzenia MG.

Najczęstszym wskazaniem do zastosowania antybiotyków były infekcje dróg oddechowych (49,2%), następnie infekcje układu moczowo-płciowego (24,6%). Ta obserwacja wskazuje na potencjalnie istotny czynnik zakłócający – sama infekcja stanowi znany czynnik wyzwalający zaostrzenie MG, niezależnie od zastosowanego antybiotyku. W istocie, w prezentowanym badaniu prawie wszystkie przypadki AAMGE wystąpiły w kontekście infekcji, co sugeruje, że to właśnie infekcja, a nie antybiotyk, mogła być głównym czynnikiem przyczyniającym się do zaostrzenia MG.

Krótszy czas trwania MG w momencie zastosowania antybiotyku również wykazywał związek z większym ryzykiem AAMGE, choć zależność ta nie osiągnęła istotności statystycznej w analizie wieloczynnikowej. Pacjenci z AAMGE mieli medianę czasu trwania choroby wynoszącą 34 miesiące, w porównaniu do 88 miesięcy u pacjentów bez zaostrzenia (p=0,016 w analizie jednoczynnikowej).

Jak wdrożyć wyniki badań w praktyce klinicznej?

Autorzy badania zastosowali wcześniej opracowaną Skalę Prawdopodobieństwa Niepożądanych Reakcji Polekowych, aby zakwalifikować AAMGE jako pewne, prawdopodobne lub możliwe. Ocena ta opierała się na opisach klinicznych objawów i oznak, związku czasowym między rozpoczęciem antybiotykoterapii a pogorszeniem objawów, poprawie klinicznej po odstawieniu leku, pozytywnej prowokacji, alternatywnych przyczynach zaostrzenia, wcześniejszych zaostrzeniach po tym samym leku oraz obiektywnych dowodach zaostrzenia. W analizowanej grupie 17,6% przypadków AAMGE zostało sklasyfikowanych jako prawdopodobne, a 82,4% jako możliwe.

Wyniki tego badania mają istotne implikacje kliniczne. Przede wszystkim, ogólne ryzyko zaostrzenia MG po zastosowaniu fluorochinolonów lub makrolidów wydaje się być niższe niż sugerowałyby to dotychczasowe ostrzeżenia. Stabilni pacjenci z MG prawdopodobnie mogą bezpiecznie otrzymywać te antybiotyki, gdy jest to klinicznie uzasadnione. Jednak szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z niedawną hospitalizacją związaną z MG, u kobiet oraz u osób z cukrzycą. W tych grupach ryzyka należy rozważyć alternatywne opcje antybiotykoterapii lub zastosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego po włączeniu leczenia.

Związek cukrzycy z większym ryzykiem AAMGE jest zgodny z wcześniejszymi obserwacjami. Wykazano, że u pacjentów z MG i współistniejącą cukrzycą występuje wyższy odsetek przełomów miastenicznych i oporny przebieg choroby. Ponadto, cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju i nawrotów infekcji u pacjentów z MG, co może przyczyniać się do zaostrzeń. Cukrzyca może również prowadzić do nasilenia objawów MG poprzez zwiększone ryzyko interakcji lek-lek u pacjentów z MG. W eksperymentalnych modelach autoimmunologicznej MG u szczurów wykazano, że cukrzyca nasila MG poprzez promowanie zarówno odpowiedzi adaptacyjnej, jak i wrodzonej.

Wyższa częstość AAMGE u kobiet może wskazywać na wewnętrzną różnicę w nasileniu choroby MG, na którą wpływają zmiany związane z płcią. Podobnie jak w omawianym badaniu, Jones i wsp. odnotowali przewagę kobiet (80%) w grupie 37 pacjentów z MG, u których wystąpiło zaostrzenie po zastosowaniu fluorochinolonów. Wiadomo, że pacjentki z MG mają tendencję do bardziej opornego przebiegu choroby, a płeć żeńska jest czynnikiem ryzyka wystąpienia zaostrzeń u pacjentów z uogólnioną MG lub po tymektomii.

Ograniczenia badania obejmują jego retrospektywny charakter, jednoośrodkową naturę oraz relatywnie małą liczbę przypadków AAMGE, co mogło wpłynąć na moc statystyczną analizy. Ponadto, nie zebrano szczegółowych danych dotyczących ciężkości infekcji, co mogłoby pomóc w lepszym rozróżnieniu roli samej infekcji od roli antybiotyku w wywoływaniu zaostrzenia MG. Jako naturalna konsekwencja retrospektywnego przeglądu danych, nie można definitywnie stwierdzić, czy większość pacjentów rzeczywiście przyjęła przepisane leki, jednak wykorzystano notatki kliniczne z warunków szpitalnych i ambulatoryjnych, gdy były dostępne, aby potwierdzić przestrzeganie zaleceń.

Podsumowując, przy podejmowaniu decyzji o zastosowaniu fluorochinolonów lub makrolidów u pacjentów z MG należy uwzględnić wiele czynników, w tym demografię pacjenta, historię i aktualny stan MG, nasilenie infekcji oraz dostępność alternatywnych, bezpieczniejszych antybiotyków. U pacjentów ze stabilną MG, bez niedawnych hospitalizacji, płci męskiej i bez cukrzycy, ryzyko AAMGE jest najprawdopodobniej niskie i nie powinno stanowić bezwzględnego przeciwwskazania do stosowania tych grup antybiotyków, gdy są one klinicznie wskazane. Należy jednak pamiętać, że AAMGE może być ciężkie, prowadząc do przełomu/zagrażającego przełomu i eskalacji leczenia MG.

Podsumowanie

Badanie retrospektywne przeprowadzone w Cleveland Clinic na grupie 365 pacjentów z miastenią gravis (MG) wykazało, że ryzyko zaostrzenia choroby po zastosowaniu antybiotyków z grupy fluorochinolonów i makrolidów jest niższe niż dotychczas przypuszczano i wynosi około 1,9%. Najważniejszymi czynnikami predykcyjnymi zaostrzenia okazały się: hospitalizacja lub wizyta w izbie przyjęć z powodu MG w ciągu ostatnich 6 miesięcy, płeć żeńska oraz współistniejąca cukrzyca. U większości pacjentów z zaostrzeniem MG dominowały objawy opuszkowe, a 88,2% wymagało modyfikacji leczenia podstawowego. Najczęstszym wskazaniem do antybiotykoterapii były infekcje dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego. Badanie sugeruje, że stabilni pacjenci z MG mogą bezpiecznie przyjmować te antybiotyki, jednak szczególną ostrożność należy zachować w zidentyfikowanych grupach ryzyka.